Quận Lane được thành lập ngày 29 tháng 1 năm 1851. Nó được thành lập từ phần phía nam của Quận Linn và một phần của Quận Benton phía đông Quận Umpqua. Ban đầu nó bao gồm tất cả phần phía đông của miền nam Oregon đến Rặng Thạch Sơn và miền nam đến biên giới California. Khi Lập pháp Lãnh thổ thành lập Quận Lane, quận lỵ không có được ấn định là ở đâu. Trong lần bầu cử 1853, bốn nơi đã tranh quyền được chọn làm quận lỵ với kết quả là "Mulligan donation" được nhiều phiếu hơn; tuy nhiên, vì nó ở kề sát "Skinner claim" nên cả hai trở thành một phần của quận lỵ mới được biết với tên gọi là Eugene.

Diện tích của quận bị giảm đi rất nhiều qua những lần thay đổi ranh giới. Một trong những lần thay đổi đầu tiên đã cho nó con đường ra Thái Bình Dương khi nó được phân chia phần phía bắc của Quận Umpqua vào năm 1853. Với việc thành lập Quận Wasco năm 1854, nó mất tất cả lãnh thổ phía đông Dãy núi Cascade. Có một số thay đổi biên giới nhỏ xảy ra với Quận Douglas năm 1852, 1885, 1903, 1915, và 1917; với Quận Linn năm 1907; và với Quận Benton năm 1923.